巨细胞动脉炎能够导致眼盲和其他严重并发症，所以不能轻视巨细胞动脉炎存在的可能性。肺功能测试中FENO的升高表明，尽管用糖皮质激素吸入剂进行了充分的治疗，但仍存在嗜酸细胞气道炎症。大约40%的EGPA患者的ANCA检测呈阳性，典型的是髓过氧化物酶ANCA阳性。以及存在潜在的骨髓异常增生损害了他的免疫应答。在ANCA相关的血管炎病例中，核周染色模式通常表明存在髓过氧化物酶的自身抗体。然而，仅靠间接免疫荧光法不足以确定ANCA的存在。
接着昨天的病例（《咳嗽、喘息、头痛、发热，这么多症状依次出现，64岁男性到底得了什么病？》），我们继续对病例进行分析。《新英格兰医学杂志》的病例不仅仅是给大家介绍这些有趣的病例，更重要的是带给大家一些良好的临床思维方法和模式，提高在临床分析的准确性。虽然这个病例并不算太复杂，但是仍然能给我们一些启发。
首先要说明的一点是，在原文中，在进行下一步处理之前，本患者仅仅接受胸片的评估，而没有胸部CT检查，而我是先将胸部CT呈现给大家。在这一点上，中美两国差距很大，其中的原因复杂。在中国，由于CT的定价很便宜（在杭州，不要胶片的胸部CT平扫220元一次），普及性也很高，而在美国需要1500美金一次，需要保险公司审核。所以美国医生不是直接就给病人做胸部ct。各中利弊以后有机会再说。
在评估一个具有复杂病史和多种异常情况的患者时，我们需要问自己两个问题以帮助建立一个概念框架来进行鉴别诊断：第一，我从病史和既往检查中获得了哪些信息？第二，还有哪些信息需要知道？
针对这个患者，我们已经了解到的信息有：
老年男性，在亚急性病程基础上突然急性加重；
主要临床表现是反复咳嗽、呼吸困难以及两侧颞侧头痛、乏力和关节痛；
既往有喘息和鼻炎鼻窦炎病史；
实验室检查外周血嗜酸性粒细胞绝对值增加，胸片正常，但有慢性鼻窦炎病史，以及肺通气功能为限制性通气功能障碍和FENO增高。
患者既往曾诊断过纤维肌痛，而纤维肌痛经常被误诊或者它是和其他结缔组织突骨和自身免疫疾病伴随的情况。在一项研究中，59%的诊断为纤维肌痛的患者被发现有另外一个风湿性疾病。因此当诊断纤维肌痛时，很重要的一点是在诊断当时及之后都要考虑潜在的风湿性疾病。
比较容易迷惑的情况是老年患者有双侧颞部头痛、颌关节活动紊乱和发热等全身症状，巨细胞动脉炎（也叫颞动脉炎）是不能忽视的诊断。在巨细胞动脉炎的患者中，常见的实验室异常包括白细胞增多，血小板增多和正色素性贫血、血沉增快和C反应蛋白和碱性磷酸酶增高。但是这个患者血沉轻度增快，没有贫血和血小板增多，因此巨细胞动脉炎的诊断就要斟酌一番了。另外，巨细胞动脉炎很少出现嗜酸细胞增多的情况。巨细胞动脉炎能够导致眼盲和其他严重并发症，所以不能轻视巨细胞动脉炎存在的可能性。
针对患者实验室检查结果中，最关键的一项是嗜酸细胞增多，因此鉴别诊断还需要围绕嗜酸细胞增多的原因进行。患者血嗜酸细胞绝对值增多的现象，第一步是计算嗜酸粒细胞的绝对值（972/ml），属于轻度嗜酸细胞增多症（500-1500/ml为轻度，1500-5000/ml为中度，》5000/ml为重度）；其次要分析患者是原发性（克隆性）嗜酸性粒细胞增多，还是综发性（反应性）嗜酸细胞增多，比较少见的有特发性性高嗜酸细胞血症。
患者的症侯群提示是继发性嗜酸细胞增多，鉴别诊断分为六个大类：感染性疾病、药物、血液性或者肿瘤性疾病、免疫失调、过敏性疾病、其他原因（见下表）：
在回顾这份清单并考虑患者的病史、症状和检查结果（尤其是肺部受累）时，要考虑结核病、血液肿瘤的非典型表现、EGPA、IgG4相关疾病、过敏性鼻炎、哮喘、过敏性支气管肺曲霉病、肉瘤病、结缔组织病以及嗜酸粒细胞增多症综合征。鼻部和肺部症状以及全身症状的存在更需要关注抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCAs）相关的血管炎。
哮喘和过敏性鼻炎可以解释患者的肺部症状和对糖皮质激素吸入剂的最初反应，但不太可能解释他的全身症状。该患者从事卫生保健工作，但没有其他明显的结核病风险因素，而且以前的结核菌素皮试是阴性的；尽管如此，排除结核病是很重要的，特别是由于该患者曾使用大剂量的糖皮质激素或免疫调节疗法。肺功能测试中FENO的升高表明，尽管用糖皮质激素吸入剂进行了充分的治疗，但仍存在嗜酸细胞气道炎症。这些原因包括持续高浓度接触过敏原、活动性哮喘，但糖皮质激素吸入剂使用不当（坚持不力或技术不佳）或糖皮质激素剂量不足，或更多的其他情况，如耐糖皮质激素的哮喘、嗜酸粒细胞增多症伴多发性血管炎，或其他原发性或继发性肺部嗜酸细胞疾病。
肺部嗜酸细胞增多性疾病
一些血液病或癌症--如骨髓增生性疾病（如全身肥大细胞增多症、急性白血病、慢性骨髓性白血病和慢性嗜酸细胞白血病）、肺癌和T细胞淋巴瘤--可能与肺部症状有关。该患者的白细胞计数升高和亚急性全身症状的突然恶化引起了我们对癌症的关注；然而，由于没有明显的实体肿瘤和其他实验室异常，以及存在成人起病的气道疾病和鼻窦炎，使癌症的可能性不大。在少数情况下，轻链（AL）淀粉样变有些类似巨细胞动脉炎，但它不太可能导致外周嗜酸细胞增多。
高嗜酸细胞综合征、慢性嗜酸细胞肺炎、嗜酸细胞肉芽肿多血管炎和过敏性支气管肺曲霉病应被考虑，特别是因为鼻肺症状的存在的情况下。虽然IgG4相关疾病不被认为是一种肺部嗜酸细胞疾病，但它可以类似血管炎（尤其是嗜酸细胞肉芽肿伴多发性血管炎），IgG4相关疾病患者可能出现哮喘、慢性鼻窦炎和外周嗜酸细胞增多。在IgG4相关疾病的患者中，肺部影像学是高度可变的，因此我们仍应将它纳入鉴别的范围内。
嗜酸细胞肉芽肿病伴多血管炎（EGPA）
这个病人会不会有嗜酸性肉芽肿性多血管炎？这个病通常发生在40岁以上的男性身上，临床表现有成年发病的哮喘、过敏性症状（包括鼻炎、慢性鼻窦炎或鼻息肉）、神经系统疾病和肺部症状。有些病人的肾脏或皮肤会受受累，这个时候诊断会比较困难，因为要和肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎相鉴别。胸部症状和影像学异常都可以在这三种疾病中发生，在30%以上的嗜酸细胞肉芽肿性多血管炎可出现。大约40%的EGPA患者的ANCA检测呈阳性，典型的是髓过氧化物酶ANCA阳性。很多EGPA患者IgG4水平升高，要与IgG4相关疾病进行鉴别还需要依赖活检。
EGPA患者典型的临床过程分成三个期：变态反应期，嗜酸细胞增多期和血管炎期。患者目前处在血管炎期，因为他有肌痛、关节痛、寒战、盗汗和乏力等症状。EGPA是少数类似巨细胞动脉炎的疾病。为什么这个患者的嗜酸细胞计数没有典型的EGPA患者那么高（>1500/ml)呢？可能的解释是患者曾接受吸入糖皮质激素的治疗。以及存在潜在的骨髓异常增生损害了他的免疫应答。
EGPA的诊断标准有六条，分别是：
* 哮喘
* 嗜酸细胞增多症（>10%白细胞总数）
* 周围神经病变
* 游走性肺部浸润影
* 鼻窦异常
* 组织活检显示血管外嗜酸细胞浸润
根据这个标准，符合四条及以上诊断EGPA的敏感性85%，特异性99.7%。现在这个患者符合了其中的哮喘、鼻窦炎、肺部影像学异常、周围神经病变这四条，因此基本上就符合本病了。
肺部CT解读
患者入院后不久进行了胸部CT检查，发现支气管壁增厚，主要是支气管周围的磨玻璃影，在肺基底部有斑点状胸膜下模糊影，没有发现胸腔积液。磨玻璃影的鉴别诊断很广泛，包括常见的疾病，如肺水肿、感染、癌症和出血。在该患者中，支气管壁增厚、磨玻璃样影和斑块状影的共同存在支持EGPA的假设 。
ANCA检测结果和意义
ANCA的检测包括两种不同的检测结果：间接免疫荧光法和酶联免疫吸附法（ELISA）。在该患者中，用乙醇固定的人类中性粒细胞孵化血液后进行的间接免疫荧光显示出明亮的核周染色模式。
在ANCA相关的血管炎病例中，核周染色模式通常表明存在髓过氧化物酶的自身抗体。然而，仅靠间接免疫荧光法不足以确定ANCA的存在。很难将ANCA引起的核周染色模式与抗核抗体引起的染色模式进行可靠的区分。此外，各种定位于中性粒细胞嗜氮颗粒的蛋白质的抗体—包括乳铁蛋白、人白细胞弹性蛋白酶和猫蛋白酶G—可引起核周染色模式。只有对骨髓过氧化物酶或蛋白酶3有特异性的ANCA才与血管炎有关。在这个病例中，ELISA证实存在髓过氧化物酶ANCA，其滴度为666U（参考范围，<2.8）。
在具有血管炎临床特征的患者中，存在对髓过氧化物酶或蛋白酶3具有特异性的ANCA，对诊断ANCA相关的血管炎具有很高的阳性预测价值，这些血管炎包括肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎、肾局限性血管炎和嗜酸性肉芽肿性多血管炎。ANCA相关的血管炎的特点是主要涉及小血管的寡免疫坏死性炎症。
嗜酸粒细胞增多和哮喘是区分EGPA与其他形式的ANCA相关血管炎的临床特征。反应性气道疾病、嗜酸细胞绝对值增多、关节炎和全身症状的集合以及髓过氧化物酶ANCA强烈提示该患者的EGPA的诊断。
尽管大多数肉芽肿性多血管炎或显微镜下多血管炎的患者是ANCA阳性，但只有大约40%的EGPA患者ANCA阳性。ANCA阳性患者和ANCA阴性EGPA患者的临床表现有所不同。例如，ANCA阳性的EGPA患者比ANCA阴性的患者更有可能出现肾小球肾炎、肺出血和多发性单神经炎。
病情演变：
在患者住院期间，他的嗜酸细胞计数达到高峰4490/ml，双侧颞动脉活检排除了颞动脉血管炎。抗炎治疗在诱导痰涂片找抗酸杆菌阴性和结核干扰素释放试验阴性之后开始了。
治疗
EGPA的主要治疗方法是全身性糖皮质激素。对于有严重的症状或多器官受累的患者，可考虑使用静脉冲击糖皮质激素治疗3天。大多数EGPA患者仅用糖皮质激素治疗就能达到缓解。在这个病例中，患者最初接受口服泼尼松治疗，剂量为每天60毫克，对治疗立即有了反应；除颌关节功能紊乱外，所有症状都得到缓解，嗜酸粒细胞数下降到270个/ml。3天后，下肢近端出现新的无力感，尽管发病时间很早，仍要考虑为糖皮质激素相关肌病。于是开始将激素减量，可是当强的松逐渐减至每天40毫克，以前的EGPA的症状就再次发作，而且嗜酸粒细胞计数增加到7030个/ml。
严重或多器官嗜EGPA要使用免疫抑制治疗，包括环磷酰胺和利妥昔单抗。利妥昔单抗是一种针对B细胞的抗CD20单克隆抗体，已被美国食品和药物管理局批准用于治疗肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎；病例报告和系列病例显示，使用该药可以改善难治性或复发性EGPA。专家们的共识是，ANCA阳性的EGPA患者往往比ANCA阴性的患者有更好的治疗反应。该患者使用了利妥昔单抗；症状得到改善，嗜酸细胞计数降至20个/ml。
EGPA的维持治疗或糖皮质激素减量治疗包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特和霉酚酸酯，同时还要治疗潜在的哮喘。Mepolizumab（一种抗白细胞介素-5的单克隆抗体）可能是未来的一种治疗选择。
不幸的是，在患者接受利妥昔单抗后，在接下来的6周内，他又有三次入院治疗，原因是病情顽固，有疲劳感，双脚脚底和手臂有波动性低热，嗜酸性粒细胞计数为1150/ml至2070/ml。给予甲基强的松龙（静脉注射，剂量为500毫克，连续3天）和利妥昔单抗，情况有所改善。由神经科专家对这种感觉性多发性神经病进行了评估，发现肌力对称，脚底的轻触和针刺感觉下降。肌电图和神经传导研究显示尺神经病变（这归因于已知的腕管综合征）和双侧腓肠神经的异常（这可能与以前的腰椎病混淆，但也可以在血管炎性神经病变中看到）。
血管炎性神经病变和糖皮质激素诱导的高血糖的可能性，促使我们推荐口服环磷酰胺作为糖皮质激素的补充治疗。超声心动图和心脏核磁共振检查评估心肌的受累情况，这两项检查都没有发现问题。
为进一步阐明该患者嗜酸细胞增多的根本原因，对患者外周血进行了分子评估，发现DNMT3A和CUX1突变。外周血的荧光原位杂交对FIP1L1-PDGFRA突变检查是阴性的。肿瘤学专家审查了外周血涂片，没有发现发育不良的嗜酸性粒细胞或不成熟的形式等潜在的骨髓异常造血的情况。流式细胞学检查是阴性的。鉴于这些发现以及嗜酸细胞增多症已被免疫抑制药物所控制的事实，我们没有进行骨髓活检。
该患者继续受到密切随访。在最初发病的11个月后，ANCA滴度为23 U。
血液学基因检测所发现的两个突变有什么意义？它们是否预示着潜在的血液病癌症风险？
这两个突变的存在可能是偶然看到的，其发生率随着年龄的增长而增加；这些突变和其他体细胞突变可能在生命的第八个十年中有高达10%的人可以检测到。单独的突变不能诊断出潜在的癌症，但在血细胞计数正常的病人中，这些突变最符合潜在的克隆性造血（CHIP），并与血液学癌症的风险增加有关。
