肥胖是一种全球性流行病，是多种疾病发病率和生活质量下降的因素。钙有助于饱腹激素激活MC4R受体，同时干扰饥饿激素并降低其活性。MC4的结构还表明，药物的进入会引起受体的结构变化。这些变化似乎引发了神经元内的信号，从而导致饱胀感。这项研究揭示了MC4R激活的机制，强调了启动饱合信号的分子开关。这些结果填补了了解MC4R激活的空白，并可能指导未来体重管理药物的设计。
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作者：chen
导言：为什么有些人无论吃多少东西，还是会不断的感觉到饿呢？许多肥胖症患者都有这样的疑惑。最近，《Nautre》和《Science》的两篇新研究揭示了不耐饿的原因，为想要减肥的你提供一些新认知。
肥胖是一种全球性流行病，是多种疾病发病率和生活质量下降的因素。相信很多肥胖症患者都听过这句话：“管住嘴，迈开腿”。但往往有些人无论怎么努力，还是收获甚微，甚至还有些人不耐饿，刚吃完东西又想吃，以致减肥遥遥无期。那么，究竟是什么原因导致这样的现象频繁发生呢？
2021年4月16日，以色列魏茨曼科学研究所领导的国际研究团队在《Science》上发表了一篇论文，题为“Structure reveals the activation mechanism of the MC4 receptor to initiate satiation signaling”。研究表明了饥饿总开关黑皮质素受体4（MC4R）的激活机制--当该受体打开时，人们感到饱腹感；反之则是饥饿感。同时，该研究还阐明setmelanotide（一种最近被批准用于治疗由遗传缺陷引起的肥胖症药物）是如何激活这个受体的。
黑皮质素受体4（MC4R）存在于下丘脑区域，是食物摄取，能量消耗和体重控制的关键，也是抗肥胖药的主要靶标。
当MC4R激活或“打开”时（通常是打开的），它会发出使我们感到饱腹的命令，这意味着从大脑的角度来看，我们的默认状态是饱腹感。
当我们的能量水平下降时，下丘脑会产生“进食时间”激素，该激素会关闭MC4R受体，发出“变得饥饿”的信号。吃完饭后，会释放出第二个“我吃饱了”的信号，它与MC4R上相同的活性位点结合，取代了饥饿激素并重新打开了受体，因此使我们回到饱腹感默认值。所以MC4R的失活会导致人们不断感到饥饿。
这项新研究始于一个家庭，在这个家庭中，至少有八名成员由于持续的饥饿而严重肥胖，他们中大多数人的体重指数超过70，约为正常水平的三倍。让研究人员感到震惊的是，这一家庭的困境是由于家族中发生的单一突变：一个影响MC4R受体的突变。
第一作者Shalev-Benami了解了该情况后决定对MC4R的结构进行研究，研究人员从细胞膜中分离出大量的MC4R受体，让它与setmelanotide结合，并使用低温电子显微镜确定了其3D结构。
3D结构表明，setmelanotide通过进入其结合袋来激活MC4受体，也就是说，通过直接敲击发出饱腹感的分子开关，这甚至比天然饱腹激素更有效。事实证明，该药物具有令人惊讶的辅助作用：钙离子进入囊袋，增强了药物与受体的结合。在生化和计算实验中，科学家发现，钙也有助于天然饱腹感激素。
钙有助于饱腹激素激活MC4R受体，同时干扰饥饿激素并降低其活性。
MC4的结构还表明，药物的进入会引起受体的结构变化。这些变化似乎引发了神经元内的信号，从而导致饱胀感。
Shalev-Benami说：“我们的研究结果可以帮助开发更好且更安全的抗肥胖药物，这些药物可以精准靶向MC4受体。”
了解如何调节人的食欲是制定成功的减肥干预措施的关键。这项研究揭示了MC4R激活的机制，强调了启动饱合信号的分子开关。这些结果填补了了解MC4R激活的空白，并可能指导未来体重管理药物的设计。
此外，还有另一项关于肥胖症患者减肥的研究映入眼帘。英国伦敦国王学院和健康科学公司ZOE（包括哈佛大学、麻省总医院、诺丁汉大学、利兹大学、德隆大学）的研究团队进行在《Nature Metabolism》上发表了一篇论文，题为“Postprandial glycaemic dips predict appetite and energy intake in healthy individuals”。该研究发现，进食数小时后血糖水平大幅下降的人，将比其他人感觉更加饥饿。
研究团队选择了1070名健康参与者在两周时间里吃了标准化早餐（相同热量的松饼）和可自由选择的餐食，然后收集他们的血糖反应和其他健康指标的详细数据，总计8000多次早餐和70000次进餐。
参与者佩戴了连续血糖监测仪（CGM)来实时测量其血糖水平，并佩戴可穿戴设备来监测活动和睡眠。他们还需要通过手机App记录饥饿和警觉性水平，以及他们在一天中什么时间吃了什么食物。
研究团队发现，这些进食后会出现血糖水平大幅下降的人，他们的饥饿感平均增加9%，即使吃了完全一样的食物，他们饿的更快，进行下一餐的等待时间比其他人平均缩短半小时。在早餐后的3-4小时内，这些进食后会出现血糖水平大幅下降的人会多摄入75卡路里的热量，而全天范围内，他们更是多摄入了约312卡路里的热量。
伦敦国王学院遗传流行病学教授、ZOE的科学联合创始人Kim Spector总结道："食物很复杂，人类也很复杂，但我们的研究终于打开饮食与健康之间的黑匣子。
综上，有时候不耐饿，管不住嘴并不是说我们没有减肥的决心等等，而有可能是我们的身体“不太一样”。
参考链接：
【1】https://science.sciencemag.org/content/early/2021/04/14/science.abf7958
【2】https://www.nature.com/articles/s42255-021-00383-x
